在刘秀为更始帝攻城略地时，刘縯被更始帝所杀，兄长无辜无故被杀，对刘秀来说，是一个莫大的打击。但是刘秀能强忍悲伤、韬光养晦、隐忍负重，最终在更始三年（25年），公开与更始帝决裂，即位于河北鄗县南千秋亭，尊奉汉元帝为皇考，光复汉室，定都于洛阳，之后经过长达十二年的战争，最终统一天下，建立东汉王朝。

刘秀以优待功臣贵戚为名，赐以爵位田宅，高官厚禄，而摘除其军政大权。刘秀鉴于西汉前期三公权重，权柄下移，虽设三公之位，而把一切行政大权归之于设在中朝由皇帝直接指挥的尚书台。

鉴于西汉后期吏治败坏、官僚奢侈腐化的积弊，即位以后，注意整顿吏治，躬行节俭，奖励廉洁，选拔贤能以为地方官吏；并对地方官吏严格要求，赏罚从严。因而经过整顿之后，官场风气为之一变。故有“内外匪懈，百姓宽息”之誉。

建国后，刘秀在洛阳修建太学，设立五经博士，恢复西汉时期的十四博士之学。还常到太学巡视和学生交谈。在他的提倡下，许多郡县都兴办学校，民间也出现很多私学。刘秀善待功臣，分封三百六十多位功臣为列侯，给予他们尊崇的地位，只解其兵权。并且招揽大批文吏入朝。

他在位期间，废除西汉时的地方兵制，撤销内地各郡的地方兵，裁撤郡都尉之职，也取消了郡内每年征兵训练时的都试，地方防务改由招募而来的职业军队担任。但是，到了东汉后期，州牧刺史逐渐权重，兼有军政财大权，地方兵力又逐渐兴起。

刘秀是一个最有学问，最会打仗，最会用人的皇帝。论手足，刘秀视哥哥如父母，恭敬对待。可惜哥哥死于起义之中，他想残害也没有对象；论功臣，刘秀有云台二十八将，全部封侯拜将，安稳善终；论女人，刘秀一辈子钟情阴丽华，写下千古佳句“娶妻当娶阴丽华”。

建武中元二年二月戊戌日，刘秀在南宫前殿逝世，享年六十二岁。遗诏说：“我无益于百姓，后事都照孝文皇帝制度，务必俭省。刺史、二千石长吏都不要离开自己所在的城邑，不要派官员或通过驿传邮寄唁函吊唁。”

刘秀死后不久，其子刘庄继位，于同年三月丁卯日，葬刘秀于原陵，上庙号世祖、谥曰光武皇帝。

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